雙盲臨床試驗中動態藥物編盲方法

?

　　盲法可以避免臨床試驗過程中由于受試者、研究者以及結局評價者等參與者的主觀因素所導致的偏倚。在實際臨床試驗中，盲法通過對研究藥物進行編碼來實現，即通常所稱的藥物編盲。藥物編盲方法是影響盲法實施質量的關鍵因素之一。目前常用的藥物編盲方法簡便易行，但不夠靈活，難以實現對研究設計較為復雜或有特殊要求臨床試驗的藥物編盲，如研究過程中需要進行治療方案轉換、研究藥物昂貴、需要盡可能節約藥物以及避免研究周期過長可能出現藥物過期等情況。本文介紹的動態藥物編盲方法結合中央隨機系統可以靈活地解決上述問題，現對該方法進行簡要介紹。

　　1 傳統的藥物編盲方法

　　目前常用的藥物編盲方法是對受試者整個研究過程中的用藥分別按照試驗藥物和對照藥物包裝好后，根據事先生成的藥物編碼（盲底），分別對試驗藥物和對照藥物粘貼編碼，然后按照編碼的大小順序排序混合。由于試驗藥物和對照藥物的外觀、包裝、顏色等各方面均相同，因此編盲后受試者、研究者或其他試驗參與人員難以區分藥物的組別，進而達到盲法的目的。藥物編盲結束后，研究者按照事先確定的研究任務將對應編碼的藥物運送到研究中心，根據藥物編碼的大小順序依次發放給受試者。該藥品編盲方法簡便易行，通常整個研究過程中，每個受試者對應一個藥物編碼。然而由于編盲時已經確定了受試者整個研究過程中服用的藥物編碼，當研究過程中需要進行藥物調整時，則難以實現。另外，當有受試者脫落或中止時，其尚未使用的藥物也無法分配給其他受試者，造成浪費。

　　2 動態藥物編盲方法

　　動態藥物編盲是指在整個研究過程中，受試者不再從始至終服用一個藥物編碼的藥物，其藥物編碼是動態變化的，即一個受試者在研究過程中可能有多個藥物編碼。當然藥物編盲過程也常常是多次的。在實際操作中，藥物編盲時需要將試驗藥物按照發藥間隔進行包裝，如1個月發藥1次，則藥物按照1個月的藥量進行包裝。對該1個月量的發藥包裝進行編盲（具體編盲過程同傳統編盲），編盲結束后按照事先確定的各中心任務量將藥物全部或分批運送到研究中心，并將藥物運送信息導入中央隨機系統。當受試者符合研究要求入組后，研究者登陸中央隨機系統對受試者進行隨機，中央隨機系統根據受試者隨機化后的組別，從該中心已有藥物中選擇對應組別的藥物分配給該受試者（即中央隨機系統的藥物指定功能）。下次發藥時，研究者需再次登陸中央隨機系統，對該受試者進行藥物分配，獲得本次訪視的藥物編碼。與傳統的藥物編盲相比，動態藥物編盲并不是事先將藥物編碼與受試者對應，而是通過中央隨機系統在每次發藥時進行藥物指定，獲得本次訪視的藥物編碼。因此，動態藥物編盲方法更加靈活!可以輕松解決研究過程中的治療方案轉換、藥物浪費以及藥物過期等問題。此外，由于藥物動態指定，也便于應付研究過程中出現的其他特殊情況?，F結合幾個研究實例來展示動態藥物編盲方法的特點和優勢。

　　3 藥物動態編盲方法實例

　　3.1 研究設計復雜，研究過程中需進行治療方案轉換

　　在中醫臨床試驗中，為保持中醫辨證論治的特點和療效，治療方案多為辨證治療方案，即不同證型對應不同的治療方案。在這種情況下，當研究過程中受試者證型發生轉變時，相應的治療方案也會發生變化。因此，藥物編盲時必須考慮到中途藥物轉換問題，而不能采用傳統的藥物編盲方法。另外，在該種情況下，研究者也難以預知研究過程中每種證型所需要的藥物數量。因此，必須采用動態藥物編盲方法結合中央隨機系統來實現。

　　如某慢性病的辨證論治方案療效評價研究，入組時納入A、B、C3種證型的受試者，觀察周期共8個月，分別于入組后第3個月、5個月和8個月進行訪視，并在入組時、第3個月和5個月時判定中醫證候，若第3、5個月時證型發生變化!則根據變化后的證型調整治療方案（治療方案為A、B、C3種，分別對應A、B、C3種證型）。對于該研究的藥品編盲，研究者首先需根據既往研究經驗確定整個研究過程中各個證型的大概比例，在本研究中，3種證型的比例設定為4:3:3。由于本研究只在入組后第3個月和第5個月時進行證候判定并調整治療方案，因此，設定進行3次發藥，并將藥物按照以下藥物用量包裝：入組到入組后3個月、入組后4~5個月和入組后6~8個月，這樣每個受試者在研究過程中，將有3個藥物編碼。由于每次發藥的藥量不同，為防止藥物發放錯誤，采用不同的前綴來表示不同發藥批次的藥物編碼。如1-01A001，表示第1次發藥，01中心，A證型，第001號藥物，以此類推。假定本研究共600例受試者，10個研究中心，每個中心完成60例，則每個中心的藥物分配應該是：A證型24例，B證型18例，C證型18例。以01中心第1次編盲（入組到入組后3個月）為例，藥物編碼應為1-01A01~1-01A24，1-01B01~1-01B18和1-01C01~1-01C18其他中心依次類推。根據上述原則產生藥物編碼并進行藥物編盲。編盲完成后，將每個中心的研究藥物運送到各研究中心，并將藥物運送信息導入中央隨機系統。當受試者入組時，研究者首先登錄中央隨機系統對受試者進行隨機，并記錄該受試者的中醫證型，中央隨機系統會根據其證型從該中心藥物編碼中選擇對應訪視和對應組別的藥物指定給該受試者。第3個月和第5個月訪視時，研究者仍需登陸中央隨機系統提供受試者此時的證型并進行藥物指定，系統會根據受試者本次的證型指定對應的藥物，若發生證型變化系統會自動根據其目前的證型發放對應的藥物。

　　3.2 試驗藥物昂貴，需要節約藥物

　　某新藥治療某罕見疾病的隨機對照臨床試驗，由于試驗和對照藥物較為昂貴且購買困難，申辦者要求研究過程中盡可能節約藥物。此外，由于該疾病的發病率很低，且方案要求受試者為新發病例。為加快入組速度，盡快納入病例，共有25個臨床研究中心，這樣每個中心最終完成的病例數可能很少，并且難以預先確定。這種情況下，采用傳統的藥物編盲方法難以滿足需求，需要采用動態藥物編盲方法。

　　該研究周期為24周，每4周進行訪視并發放藥物，因此需要將研究藥物按照4周用量包裝，對該包裝的藥物進行編盲，這樣每個受試者在研究過程中會有6個藥物編碼。假定本研究共納入病例200例，則編盲的藥物數量為200×6=1200份，每份藥物為受試者4周的藥物用量。根據研究進度，藥物編盲分兩次進行，每次進行600份藥物的編盲。

　　由于每個中心的病例數無法預知，研究中設立了藥物管理中心，專門進行藥物的管理和發放，所有編盲后的藥物均保存在該中心。當有受試者符合要求進入研究時，研究者首先聯系藥物管理中心的管理員，由該管理員通過中央隨機系統對受試者進行隨機和藥物指定，然后根據中央隨機系統分配的藥物編碼，將藥物快遞到研究中心。受試者入組后的每次發藥均由藥物管理中心的管理員進行。

　　在這個臨床試驗中，通過動態藥物編盲將受試者與藥物分離開來，避免了研究過程中的藥物浪費。對于脫落病例，若采用傳統編盲方法，受試者整個研究過程中的藥物均被編為1個號碼，只能分配給該受試者，當其中途脫落時，剩余未發放的藥物便被浪費了。而動態藥物編盲時，每次只分配該次訪視的藥物，當其脫落后，不影響剩余藥物的分配。

　　3.3 研究周期長，藥物容易過期

　　動態藥物編盲還可以解決研究周期長，藥物容易過期的問題，其原理和操作方法與上述節約藥物的實例相同。如某慢性病的研究，共入組1000例受試者，研究周期為3年，每3個月進行訪視，而藥物保質期則只有1年。若采用傳統編盲方法，后期入組病例所對應的藥物容易過期。此時，可采用動態藥物編盲，分3次進行（1年編盲1次），每次對每3個月的藥量進行編盲。這樣通過將受試者與研究藥物分離，采用多次編盲、動態分配藥物編碼的方法，避免了研究后期的藥物過期問題，保證每次分配給受試者的藥物均在保質期內。

　　4 討論

　　動態藥物編盲方法結合中央隨機系統可以輕松解決雙盲臨床試驗中的藥物調整、藥物過期和藥物浪費等問題，方便靈活，值得推廣使用。但該方法也有不足，主要為編盲工作量增加，往往是傳統編盲方法的數倍。如一個樣本量為400例，訪視10次的臨床研究，如果按照傳統的方法編盲，對每位受試者整個研究過程用藥進行編盲，編盲工作量僅為400份（按照外包裝來計算）；而按照動態藥物編盲方法，對每次訪視的藥量進行編盲，編盲工作量應為400×10=4000份，足見工作量之大。另外，藥物動態編盲方法必須與中央隨機系統相互結合才能使用，增加了研究成本。

　　在實際臨床試驗中，研究者應根據具體情況選擇合適的藥物編盲方法。對于研究病例較少、研究周期短、研究過程中不進行藥物轉換的臨床試驗，建議還是選擇傳統的藥物編盲方法。對于研究過程中需進行藥物調整、研究藥物昂貴，需要節約以及藥物容易過期時，建議采用動態藥物編盲方法，以保證研究的質量。