動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則（2017年修訂版）（2017年第224號）

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動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則
（2017年修訂版）

本指導原則旨在指導注冊申請人對動物源性醫療器械的注冊申報資料進行準備。某些醫療器械可能含有動物來源的材料，這些材料是多種多樣的，可以構成該器械的主要部件（例如牛/豬源心臟瓣膜、羊腸縫合線、止血材料等）、涂層或者浸滲劑（例如肝素、明膠、膠原等），也可成為生產過程中所用的輔助材料（例如牛脂等）。動物組織及其衍生物的使用可能會比非生物來源的材料（例如金屬、塑料以及織物等）使醫療器械具有更好的性能，但是在另一方面，它們應用到人體則又會增加病毒傳播和免疫原性等方面的安全風險，且存在材料表征上的困難，因此對于動物源性醫療器械安全性的評價，需要考慮比常規醫療器械更多方面的內容。如果注冊申請人在準備醫療器械注冊申報資料時有上述考慮，將有助于更加充分、科學地評價醫療器械產品的風險受益比。

本指導原則是在注冊申報資料中有關的技術性文件（研究資料、風險分析資料、產品技術要求及產品說明書）滿足一般性要求的基礎上，針對動物源性醫療器械產品的特點提出的需特別關注和增加論述的內容要求。此外，注冊申請人還應按照《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）、《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）、《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第43號）以及總局發布的其他相關文件要求并參考YY/T 0771/ISO 22442系列標準等技術性文件提交注冊申報資料。注冊申請人應當依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。若不適用，應詳細闡述其理由及相應的科學依據。注冊申請人還應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是對注冊申請人和醫療器械相關管理部門技術審評人員的指導性文件，不限制相關管理部門對該類產品的技術審評以及注冊申請人對注冊申報資料的準備工作。本指導原則不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

本指導原則為2009年發布的《動物源性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》的修訂版。主要修訂內容包括：根據《醫療器械監督管理條例》及配套規章調整了指導原則的結構、各級標題和相關內容；增加了動物源性醫療器械免疫原性研究、評價與控制的原則；細化了動物源性醫療器械病毒滅活/去除有效性驗證的原則并將之由正文調整至附錄；調整了病毒滅活/去除工藝有效性判斷的標準等。

一、適用范圍

本指導原則適用于全部或部分采用動物組織制成的或取材于動物組織的醫療器械產品（體外診斷用醫療器械除外）的注冊申報。本指導原則同樣適用于采用動物組織衍生物或由動物體自然獲取物質（例如：牛奶、羊毛等）制成的醫療器械產品注冊申報。

二、基本要求

動物源性醫療器械的產品注冊申報資料在滿足一般性要求的基礎上，還需增加下述內容：

（一）研究資料

對于動物源性醫療器械，研究資料需增加涉及控制病毒和/或傳染性因子感染以及免疫原性風險方面有關的技術內容。

鑒于不同種類和不同數量的病毒和/或傳染性因子感染人體的概率不盡相同，而不同動物種類易感染病毒和傳染性因子的種類和程度也千差萬別，因此動物種類的確定對于動物源性醫療器械的風險評價起著重要作用。此外，動物的地理來源、年齡、取材部位、組織類型的不同也直接影響著動物源性材料所具有風險的高低。

對于感染病毒和傳染性因子的風險控制需至少從源頭控制和工藝過程控制兩方面著手，僅依靠源頭控制或僅依靠工藝過程控制都無法確保風險降至最低。為確保風險的可控性，企業應按照醫療器械生產質量管理規范的相關要求在生產質量體系中建立一套專門針對動物源性風險因素的控制和追溯體系。在動物源性材料或醫療器械的生產工藝中需考慮設置病毒滅活/去除的相關步驟。這些步驟可以借用生產過程中已有的工藝步驟。如果已有的生產工藝不能滿足病毒滅活/去除的要求，則需額外增加適宜的病毒滅活/去除步驟。企業需要充分考慮該步驟對醫療器械產品性能的影響。

為降低動物源性材料的免疫原性風險，一般需在生產工藝中采取相應處理措施以降低其免疫原性，如脫細胞處理、提純，以及采用其他物理或化學方法對具有潛在免疫原性的物質（如核酸、蛋白、多糖、脂質和其他小分子物質等）進行去除或對其抗原表位進行消除/隱藏。生產企業需對其降低材料免疫原性的有效性進行驗證。然而，這些處理措施以及滅活和去除病毒和/或傳染性因子的處理步驟有可能是以犧牲材料本身的使用性能或增加新的風險為代價的，生產企業需充分評估其對產品的不利影響，以保證產品最終能夠安全有效地使用。

因此，研究資料至少需增加以下內容：

1.動物的種屬（若風險與品系有關還需明確品系）、地理來源（對于無法確定地理來源的種屬，宜提供來源動物生存期間的識別與追溯信息）、年齡（與風險有關時適用，例如動物對自然發生的傳播性海綿狀腦病的易感性）、取材部位和組織的類型、動物及取材組織健康狀況的具體描述；

2.對生產過程中滅活和去除病毒和/或傳染性因子工藝過程的描述及有效性驗證數據或相關資料（滅活和去除病毒驗證的原則見附錄1）；

3.對降低動物源性材料免疫原性的方法和/或工藝過程的描述、質量控制指標與驗證性實驗數據或相關資料（免疫原性研究、評價與控制的原則見附錄2）。

（二）風險分析資料

對于動物源性醫療器械，這一部分的資料需要增加對病毒和/或傳染性因子感染以及免疫原性風險的分析、控制以及殘余風險的分析。

鑒于使用動物源性材料所帶來的潛在風險，注冊申請人需具體說明在所申報的醫療器械中使用動物源性材料同使用非動物源性材料相比具有哪些優勢，以便充分評價使用動物源性材料的風險/受益比。

對于不同的動物源性醫療器械，其免疫原性風險也會因取材動物的種類、取材部位的不同而不同，因此需在充分分析免疫原性風險的基礎上再對其進行有效的控制。

對感染病毒和/或傳染性因子的風險分析需包括動物的飼養、運輸、屠宰，動物源性材料的取材、加工處理，以及動物源性醫療器械在人體的使用等各個環節。

因此，產品風險分析報告需至少增加以下內容：

1.使用動物源性材料的依據以及動物源性材料與其他材料的比較分析，對于所用動物源性材料未使用其他材料進行替代的風險/受益分析；

2.對動物在飼養過程中可能感染病毒和/或傳染性因子的風險分析（包括飼養方式、飼養條件、動物源性蛋白質飼料的使用情況、防疫情況、運輸等方面）和相應的控制措施；

3.對取材和加工處理等過程中產品可能感染病毒和/或傳染性因子的風險分析和相應的控制措施；

4.對產品使用過程中人體可能由動物源性醫療器械感染病毒和/或傳染性因子的風險分析和相應的控制措施；

5.對產品使用過程中人體可能因為接觸動物源性材料而產生的免疫原性方面的風險分析和相應的控制措施。

注：該項內容可按照YY/T 0771/ISO 22442提供。

（三）產品技術要求

注冊申請人需在產品技術要求中制定出終產品免疫原性相關性能的控制指標，這些控制指標一般是通過體外試驗測定的能夠間接地反映產品免疫原性得到有效控制的終產品的性能指標，例如殘留DNA含量、殘留抗原含量、殘留雜蛋白含量等（基于風險分析，根據不同情況選擇適宜的指標）。若產品的免疫原性風險主要取決于生產過程控制，且用于控制免疫原性的性能指標所涉及的體外試驗無法針對終產品進行操作，則需在研究資料中提供中間品的相關控制資料。

產品性能研究資料中需提供制定上述控制指標具體限值及檢測方法的科學依據以證明產品的免疫原性可以控制在可接受范圍（可以依據相關標準、文獻數據、與已上市產品的對比和/或免疫毒理學試驗結果進行提供）。

（四）產品說明書

出于對患者知情權的考慮，需在產品說明書中明示出產品取材于何種動物的何種組織。

三、其他需要注意的問題

1.對于由動物組織的衍生物或天然獲取的物質（如殼聚糖、蠶絲、蜂蠟等）制成的醫療器械，也需參照此指導原則。對于一些可能不直接適用的條款，注冊申請人需進行相應說明，闡述不適用的理由。

2.對于某些組成成分中不含動物組織或其衍生物，但在生產過程中使用或接觸了本指導原則所包括的動物源性材料的醫療器械（如在采用微生物發酵法制備透明質酸鈉的過程中使用了含動物源成分的培養基），原則上也需提交相應的風險分析和控制措施，以及相關的驗證數據或資料。

3.對于通常情況下不用于醫療器械方面的動物種類需提供該物種適合用于人體使用的相關研究資料。

4.對于YY/T 0771.1 / ISO 22442-1《動物源醫療器械 第1部分：風險管理應用》附錄中提到的動物脂衍生物、動物炭和氨基酸，若證明其處理過程符合YY/T 0771.1 / ISO 22442-1 附錄中的相關要求，則可不再提交其處理過程的病毒去除/滅活有效性驗證研究資料。

四、名詞解釋

動物：除人類以外的脊椎動物或無脊椎動物［包括兩棲動物、節肢動物（如甲殼綱動物）、鳥類、珊瑚蟲、魚類、爬行動物、軟體動物和哺乳動物等］。

衍生物：通過制造工藝從動物材料中獲得的物質。例如：透明質酸、膠原、明膠、單克隆抗體、殼聚糖、白蛋白。

傳染性因子：細菌、霉菌、酵母菌、寄生蟲、病毒、TSE因子以及未被分類的病原體。

去除：使病毒和傳染性因子的數量減少的過程。

滅活：降低病毒和/或傳染性因子引起感染或者致病反應能力的過程。

五、參考文獻

1.《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）

2.《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）

3.《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第43號）

4. YY/T 0771.1-2009/ISO 22442-1:2015《動物源醫療器械 第1部分：風險管理應用》

5. YY/T 0771.2-2009/ISO 22442-2:2015《動物源醫療器械 第2部分：來源、收集與處置的控制》

6. YY/T 0771.3-2009/ISO 22442-3:2007《動物源醫療器械 第3部分：病毒和傳播性海綿狀腦?。═SE）因子去除與滅活的確認》

7. YY/T 0771.4-2015/ISO 22442-4:2010《動物源醫療器械 第4部分：傳播性海綿狀腦?。═SE）因子的去除和/或滅活及其過程確認分析的原則》

8.《血液制品去除/滅活病毒技術方法及驗證指導原則》（國藥監注〔2002〕160號）

9. YY/T 0606.25-2014《組織工程醫療產品 第25部分：動物源性生物材料DNA殘留量測定法：熒光染色法》

10. ISO/TS 10993-20:2006 Biological evaluation of medical devices Part 20: Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices

11. Stephen F. Badylak and Thomas W. Gilbert. Immune Response to Biologic Scaffold Materials. Semin Immunol. 2008 April；20（2）: 109-116.

六、起草單位

國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術審評中心

附錄：1.動物源性醫療器械病毒滅活/去除有效性驗證的原則

2.動物源性醫療器械免疫原性研究、評價與控制的原則

附錄1

動物源性醫療器械病毒滅活/去除
有效性驗證的原則

為了提高動物源性醫療器械的安全性，生產過程中需存在特定的滅活/去除病毒工藝步驟。為確認這些工藝步驟對于滅活/去除病毒的有效性，需進行相應的驗證工作。

注：關于進行滅活和去除病毒和/或傳染性因子工藝有效性驗證的驗證機構的資質要求需遵循相應的法規?？紤]到某些病毒可能會對從事驗證研究的人員造成健康危害，宜考慮采取適宜的保護措施。

對這些工藝的滅活/去除病毒有效性的驗證，需至少遵循以下原則：

一、驗證研究的設計

1.病毒滅活/去除有效性驗證研究通常是將已知量的指示用活病毒，加入到待驗證的工藝步驟處理前的模擬原材料或中間品中，然后定量測定經工藝步驟處理后指示病毒數量下降的幅度，由此評價生產工藝的去除/滅活病毒效果。需合理設計與實際生產工藝相關的病毒去除/滅活研究試驗方案。一般只對可能或預期具有病毒去除/滅活效果的工藝步驟進行驗證，不必對每個生產工藝步驟都進行驗證。

為達到有效地去除/滅活效果，生產工藝中通常會聯合使用滅活與去除步驟，甚至多個從機制上能夠互補的去除和/或滅活步驟。如果產品的生產工藝中包含了采用不同病毒去除/滅活方法（這里指不同機制的方法）的滅活/去除工藝步驟，需對這些步驟分別進行病毒去除/滅活效果驗證。每一滅活/去除工藝步驟的病毒降低系數計算公式如下：

其中，V1為步驟開始前材料的體積，V2為步驟完成后的材料的體積，T1為步驟開始前材料中的指示病毒滴度，T2為步驟完成后材料中的指示病毒滴度。

注意：降低系數計算時要基于樣品中可檢測的指示病毒量，而不是基于所加入的指示病毒量。

2.為避免將任何病毒人為的引入實際生產設施，驗證工作應在單獨的實驗室中進行，因此通常采用縮小規模的生產工藝來模擬實際生產工藝。采用縮小規模生產工藝的方法，需盡可能模擬真實生產過程，按照能代表去除和/或滅活病毒能力最差情況的條件進行設計。需分析生產工藝中各種參數的偏差對病毒去除/滅活效果的影響。

3.病毒滅活/去除的有效性同材料的結構、尺寸和形狀以及病毒在材料中的分布有關，在研究設計中宜對此予以考慮。當驗證樣品為固體材料時，需盡量模擬生物材料的病毒負載方式，使負載指示病毒充分而且均勻地浸入到材料的內部。若此法不可行，則需盡可能采用對于去除/滅活效果更為不利的指示病毒負載方式。

4.要獲得對每個滅活/去除工藝步驟的準確評價，必須保證每個步驟在起始時加入了足夠多的指示病毒負載量。然而，所加入的指示病毒懸液的體積不宜超過試驗樣品總體積的10%，以使試驗樣品在成分方面與生產材料保持相近。

5.如果可能，含有指示病毒的試驗樣品除所驗證的病毒滅活/去除步驟之外不宜再經過進一步的處理（如超速離心、透析）或儲存而直接進行檢測。在進一步處理或儲存無法避免時，宜采用適當的對照，以確定這些處理和儲存過程對研究結果的影響。需詳細說明樣本制備及驗證試驗的過程并論證其合理性。

6.所采用的病毒定量檢測分析方法需具有充分的靈敏度和可重復性，需設計適宜的重復樣本試驗和對照，以確保結果具有統計學意義上足夠的精確性（同一檢測方法內樣本組內和組間差異的95%可信限宜達到±0.5log以內，否則需對檢測結果的可信度進行充分的論證）。需考慮研究材料中的某些特殊成分可能會對檢測的準確度造成干擾，盡量設計采取相應措施避免這些干擾。若無法避免，必要時需對干擾進行定量評估。若采用感染性病毒檢測以外的其他方法進行病毒測定，需提供充分的論證依據和理由。

7.滅活研究宜設計為在不同的時間點（包括零時）采樣，從而建立滅活動力學曲線。

8.在進行去除研究時，如生產工藝中去除病毒的原理是通過將病毒分離為沉淀物或去除某些組分來降低病毒的感染性，則需對被除去的樣品也進行研究。宜盡可能給出病毒在不同部分間的對比分布。

二、指示病毒的選擇

首先，需要選擇與實際生產用的動物源性材料中可能含有的病毒種類相關的指示病毒，不能用相關病毒的，要選擇與其理化性質盡可能相似的指示病毒；第二，所選擇的指示病毒理化性質需有代表性（病毒大小、核酸類型以及有無包膜），其中至少需包括一種對生產工藝所涉及的物理和/或化學處理有明顯抗性的病毒；第三，指示病毒初始滴度需要盡可能高（一般需≥106/mL）。

表1列舉了已用于病毒滅活/去除研究的指示病毒。病毒的耐受性與特定的處理方式有關，只有在了解病毒生物特性和生產工藝特定情況下才能使用這些病毒，而且實際結果會隨著處理情況的變化而變化。

三、效果的判定

對于病毒去除/滅活效果的判斷，應考慮同時達到以下兩個要求：

（一）去除/滅活降低系數的要求

病毒去除/滅活有效性驗證的目的是為了確定生產工藝去除/滅活病毒的能力，因此需獲得生產全過程中估計去除/滅活病毒的總降低系數。一般每種指示病毒的總降低系數為各步驟降低系數的總和。但是由于驗證方法的局限性，如分步驟中指示病毒降低系數≤1 log，則不宜將其計算在總量中。在分析試驗結果時需注意，如果將多步驟的去除/滅活病毒降低系數相加（特別是將去除/滅活效果不明顯的步驟相加）或者將工藝過程中重復采用的同樣或者類似去除/滅活機制形成的去除/滅活效果累加，可能會高估工藝實際能達到的效能。需考慮有效步驟對指示病毒的去除/滅活效果可能與實際生產工藝中使用的效果有一定偏差。

一般來說，醫療器械的生產過程中去除/滅活病毒的總降低系數宜達到6 logs以上（即病毒數量下降到進行去除/滅活前數量的百萬分之一以下），并且原則上需至少有一個病毒去除/滅活步驟的降低系數達到4 logs以上（如因檢測方法的靈敏度造成檢測出的病毒降低系數接近但小于4 logs時，應盲傳三代，如無病毒檢出，亦可認為是有效地去除/滅活病毒步驟）。如果采用總降低系數達6 logs的病毒滅活/去除工藝將導致醫療器械產生不可接受的性能改變，則需要根據動物源性材料的來源、采集及處理過程控制情況以及對患者的風險/受益分析來判斷其可接受性，但其單一去除/滅活病毒步驟的降低系數仍需達到4 logs以上。

即使驗證研究證明了去除/滅活病毒工藝的有效性，這僅說明動物源性材料中殘留病毒的感染性大幅度降低，但其數值永遠不可能降至零。

（二）病毒滅活動力學要求

評價驗證結果不能僅考慮病毒降低量，同時也要考慮病毒滅活動力學。需以作圖的形式報告滅活動力學驗證結果。如果指示病毒殘留量很快降到最低檢出限度值，則說明此方法滅活病毒效果較好；如果指示病毒滅活速率緩慢，在滅活結束時才達到最低檢出限度值，則不能認為是一個有效的病毒滅活方法。

四、關于朊蛋白

由于目前尚難以采用致病性朊蛋白（如傳染性海綿狀腦病因子）的指示因子對去除朊蛋白的工藝進行驗證，因此對牛、羊源性材料制品的傳染性海綿狀腦病安全性還主要是對源頭進行控制?；谀壳皩﹄玫鞍兹コ?滅活工藝驗證的認知程度，對于牛、羊源性醫療器械，可以接受按照本附錄第一、二、三條闡述的原則所進行的病毒去除/滅活有效性驗證。隨著對朊蛋白研究水平的不斷提高，相應的要求也將隨時調整。

附錄2

動物源性醫療器械免疫原性研究、
評價與控制的原則

關于對動物源性醫療器械免疫原性的研究、評價與控制是建立在對產品免疫原性風險分析的基礎上進行的，是動物源性醫療器械風險管理的一個組成部分。動物源性醫療器械免疫原性的研究、評價與控制資料主要包括：免疫原性毒理學/臨床相關文獻數據資料、免疫毒理學試驗資料、免疫原性風險相關的質量控制資料以及免疫原性相關不良事件資料等。免疫原性研究、評價與控制的流程見圖1。

一、免疫原性毒理學/臨床相關文獻數據

免疫原性毒理學/臨床相關文獻數據主要包括類似產品或材料作用于人體引發免疫應答的途徑、發生免疫反應的種類、程度和可能性以及已報道的免疫毒理學數據等。引用文獻時需注意文獻數據的可靠性和與申報產品的相關性，并提供文獻文本。

二、免疫毒理學試驗

注冊申請人可根據申報產品與已在境內上市產品在免疫原性影響因素（包括動物種類、取材組織、處理工藝原理、與人體接觸方式等）上的可比性和免疫原性風險評價相關文獻數據的充分性決定是否進行免疫毒理學試驗。如申報產品免疫原性風險與已上市產品無可比性，且無充分的文獻數據評價其免疫原性，則需進行免疫毒理學試驗。免疫毒理學試驗可按照YY/T 16886.20/ISO 10993-20進行。

注：在按照ISO 10993-20進行動物試驗的免疫毒理學評價時宜充分考慮到動物種屬對動物源性生物材料/醫療器械免疫反應的敏感性和特異性。

三、免疫原性風險相關的質量控制

即使申報產品與已上市產品免疫原性風險具有可比性或免疫原性評價的文獻數據充分，甚至已通過免疫毒理學試驗進行了免疫原性的評價，注冊申請人也仍需進行免疫原性風險相關的質量控制。免疫原性風險相關的質量控制用于保證產品免疫原性降低工藝的穩定性，進而保證產品在批量生產后免疫原性風險持續可控。

建立免疫原性風險相關的質量控制，首先需建立能夠反映免疫原性降低工藝穩定性的產品或中間品的性能指標（因體內試驗不易操作且不易建立定量指標，故一般為通過體外試驗建立的性能指標，如物理、化學指標），然后通過對這些性能指標進行驗證和控制來實現對免疫原性降低工藝的穩定性以及批量生產產品免疫原性的控制。

注冊申請人需結合動物取材組織中所含免疫原性物質的種類和數量、生產工藝中對免疫原性物質的處理方式、材料與人體接觸方式等情況具體選擇合適的控制方式。例如：對于通過提純去除免疫原性物質的膠原產品，可通過雜蛋白的含量指標進行控制；對于通過脫細胞工藝去除免疫原性物質的產品，可通過殘留細胞數量、殘留DNA數量和/或殘留α-Gal抗原的數量等指標進行控制；對于通過交聯/固化方式使免疫原性物質失活或使抗原表位隱藏的產品，可通過表征交聯/固化程度的指標進行控制。相關試驗所涉及方法的國家/行業標準部分已發布（如YY/T 0606.25），部分正在研究和制定中。無論是否有相關標準，申請人均應按照已經過驗證的方法進行試驗。

四、免疫原性相關不良事件

經過了免疫原性的非臨床評價及相關的質量控制之后，申請人還需在動物源性醫療器械的臨床試驗和/或上市后的臨床應用中進一步關注與免疫反應相關的不良事件。