半自動化學發光免疫分析儀注冊技術審查指導原則（2016年修訂版）（2016年第22號）

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半自動化學發光免疫分析儀
注冊技術審查指導原則
（2016年修訂版）

本指導原則旨在指導注冊申請人對半自動化學發光免疫分析儀注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對半自動化學發光免疫分析儀的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿足法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于對人類血清、血漿或其他體液中的各種被分析物進行定量或定性檢測的半自動化學發光免疫分析儀（以下簡稱分析儀）。該產品的管理類別為Ⅱ類，產品管理類代號為6840。

本指導原則不適用于全自動化學發光免疫分析儀和具成像檢測功能的化學發光分析儀。

二、技術審查要點

（一）產品名稱要求

依據2014年版《免于進行臨床試驗的第二類醫療器械目錄》，建議統一將產品名稱命名為半自動化學發光免疫分析儀，如有特殊情形，可根據醫療器械命名原則，參考修訂后的《醫療器械分類目錄》中的產品名稱舉例確定命名，并詳細描述確定依據。

（二）產品的結構和組成

分析儀主要由檢測單元、控制單元、數據處理、顯示及打印單元組成。

（三）產品工作原理

化學發光免疫分析主要包含兩個部分, 即免疫反應系統和化學發光分析系統。免疫反應系統與放射免疫測定中的抗原抗體反應系統相同；化學發光系統則是利用某些化合物如魯米諾（luminol）、異魯米諾（isoluminol）、金剛烷（AMPPD）及吖啶酯（AE）等經氧化劑氧化或催化劑催化后成為激發態產物，當其回到基態時就會將剩余能量轉變為光子，隨后利用發光信號能量儀器測量光量子的產額。將發光物質直接標記在抗原（化學發光免疫分析）或抗體上(免疫化學發光分析)，或酶作用于發光底物，產生的光量子的強度與待測物的濃度可成比例。

化學發光免疫分析儀器中核心探測器件為光電倍增管（PMT）或其他高靈敏度傳感器，由單光子檢測并傳輸至放大器，并加高壓電流放大，放大器將模擬信號轉化為數字信號，數字信號將發光信號傳輸給電腦并加以計算，得出臨床結果。

化學發光免疫分析根據化學發光物質的類型和發光特點，可分為電化學發光免疫分析和化學發光免疫分析，其中化學發光免疫分析根據發光劑的不同，可分為直接化學發光免疫分析、酶促化學發光免疫分析和魯米諾氧途徑免疫分析。目前，各類型化學發光免疫分析的常見發光劑包括：電化學發光劑為三聯吡啶釕[RU（bpy）3]2+，直接化學發光劑為吖啶酯（AE），酶促化學發光劑為辣根過氧化物酶（HRP）催化魯米諾（3-氨基苯二甲酰肼，luminol）及其衍生物或者堿性磷酸酶催化3-（2′-螺旋金剛烷）-4-甲氧基-4-（3″-磷酰氧基）苯-1,2-二氧雜環丁烷（AMPPD），魯米諾氧途徑發光劑為酞箐、二甲基噻吩衍生物及Eu螯合物。

化學發光免疫技術根據反應過程中標記物是否需要分離可分為均相反應和非均相反應。均相反應主要應用于魯米諾氧途徑免疫分析中，而非均相反應則應用于其他類型化學發光免疫分析中，通過采用固相分離、過濾分離、珠式分離、順磁性顆粒分離等方式實現游離標記物和免疫復合物標記物的分離，其中順磁性顆粒分離較其他分離方式更為常用。按照免疫反應容器的不同分為單管式化學發光分析和微孔板式化學發光分析。目前，基于魯米諾氧途徑免疫分析原理的產品還比較少。

注：企業應明確儀器所使用的方法學，注明發光底物。

（四）注冊單元劃分的原則和實例

原則上同一注冊單元的半自動化學發光免疫分析儀的技術原理、結構組成、性能指標和適用范圍應基本一致。不同反應容器的產品不應劃分為同一注冊單元，如：單管式化學發光免疫分析儀與微孔板式化學發光免疫分析儀；不同化學發光反應類型的產品不應劃分同一注冊單元，如基于吖啶酯類直接化學發光反應原理的產品與基于AMPPD和堿性磷酸酶的間接化學發光反應原理的產品；采用不同的光檢測裝置的產品，不應劃為同一注冊單元，如光電倍增管（PMT）或其他高靈敏度傳感器。

（五）產品適用的相關標準

分析儀根據產品自身特點適用以下相關標準：

表1 相關產品標準

注：以上標準適用最新版本。

上述標準包括了產品技術要求中經常涉及到的標準。有的企業還會根據產品的特點引用一些行業外的標準和一些較為特殊的標準。

產品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫產品技術要求時與產品相關的國家標準、行業標準是否進行了引用，以及引用是否準確?？梢酝ㄟ^對產品技術要求中是否引用了相關標準，以及所引用的標準是否適宜來進行審查。此時，應注意標準編號、標準名稱是否完整規范，年代號是否有效。其次對引用標準的采納情況進行審查。即所引用的標準中的條款要求，是否在產品技術要求中進行了實質性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內容復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。

（六）產品的適用范圍/預期用途、禁忌癥

化學發光免疫分析儀的預期用途為通過對人體樣本中直接化學發光免疫反應產生的光子進行計數分析處理，從而對樣本中的相關物質作定量或定性測定。

禁忌癥：無。

（七）產品的主要風險

1.風險管理報告應符合YY/T 0316—2008《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》的有關要求，判斷與產品有關的危害，估計和評價相關風險，控制這些風險并監視控制的有效性。主要的審查要點包括：

（1）與產品有關的安全性特征判定可參考YY/T 0316—2008的附錄C。

（2）危害、可預見的事件序列和危害處境判斷可參考YY/T 0316—2008的附錄E、H、I。

（3）風險控制的方案與實施、綜合剩余風險的可接受性評價及生產和生產后監視相關方法可參考YY/T 0316—2008的附錄F、G、J。

2.產品的主要危害

（1）能量危害

電磁能：可能共同使用的設備（移動電話、離心機、生化分析儀等）對化學發光免疫分析儀的電磁干擾，靜電放電對分析儀產生的干擾，分析儀產生的電磁場對可能共同使用的設備的影響等引發的危害。

墜落：墜落導致機械部件松動，導致測量錯誤、誤差過大或顯示異常。

（2）生物學和化學危害

生物學：公共場所未經清洗、消毒的與人體接觸的部件引起的交叉感染；分析儀的原材料有毒有害對人體造成的危害。

化學：使用的清潔劑、消毒劑殘留引發的危害。

（3）操作危害

不正確的測量：產品的檢測裝置超過壽命或長時間未經校準，導致誤差過大。

未按使用說明書中的要求進行測量，造成的測量失敗、測量誤差過大。

使用不同廠家的或與分析儀不相匹配的試劑，造成的測量失敗、測量誤差過大。

在制造商規定的使用環境條件外使用產品，可能造成測量誤差過大，產品壽命降低。

（4）信息危害

包括標記缺少或不正確，標記的位置不正確，不能被正確的識別，不能永久貼牢和清楚易認。

不符合法規及標準的說明書，包括說明書中未對限制充分告知，未對不正確的操作、與其他設備共同使用時易產生的危害進行警告，未正確標示儲存條件、消毒方法、維護信息，未對因長期使用產生功能喪失而可能引發的危害進行警告，未對合理可預見的誤用進行警告等引發的危害。

表2 初始事件和環境示例

表3 危害、可預見的事件序列、危害處境

和可發生的損害之間的關系

表2、表3依據YY/T 0316—2008的附錄E 提示性列舉了化學發光免疫分析儀可能存在危害的初始事件和環境，示例性地給出了危害、可預見的事件序列、危害處境和可發生的損害之間的關系，給審查人員予以提示、參考。

由于分析儀的原理、功能和結構的差異，本章給出的風險要素及其示例是常見的而不是全部的。上述部分只是風險管理過程的組成部分，不是風險管理的全部。生產企業應按照YY/T 0316—2008中規定的過程和方法，在產品整個生命周期內建立、形成文件和保持一個持續的過程，用以判定與醫療器械有關的危害、估計和評價相關的風險、控制這些風險并監視上述控制的有效性，以充分保證產品的安全和有效。

（八）產品技術要求應包括的主要性能指標

主要技術指標應包括性能指標、安全指標、電磁兼容三部分。本條款列舉的基本技術指標為典型分析儀的指標，企業應參考相應的國家標準、行業標準，并結合臨床需求、自身產品的技術特點對各項指標的具體參數做出規定。

1.測光值重復性

測光值的變異系數CV≤2%。

2.測光值穩定性

用相對極差表示，應CV≤3%。

3.線性范圍

在不小于3個發光數量級的范圍內，線性相關系數（r）≥0.99。

4.孔間干擾（不適用于單管式分析儀）

孔間干擾應≤10-3。

5.最低響應值

最低響應值應符合下列要求之一：

（1）10-10mol三磷酸腺苷（ATP）的發光值應≥本底噪聲的2倍；

（2）最低響應值測試用參考光源發光值應≥本底噪聲的2倍。

6.外觀

外觀應滿足以下要求：

（1）外觀應整潔，無裂痕或劃痕，文字和標識清晰；

（2）分析儀運動部件應平穩，不應卡住突跳；

（3）緊固件連接應牢固可靠，不得有松動。

7.環境試驗

應符合GB/T 14710—2009《醫用電器設備環境要求及試驗方法》的要求。

8.安全

應符合GB 4793.1—2007、GB 4793.9—2013和YY 0648—2008的要求。

9.電磁兼容性

設備應滿足GB/T 18268.1—2010和GB/T 18268.26—2010的要求。

以上第1～7項為質量控制指標，第8、9項為安全指標。

（九）同一注冊單元中注冊檢驗代表產品的確定原則和實例

1．注冊檢驗代表產品應是同一注冊單元內能夠代表本單元內其他產品安全性和有效性的產品。

2．應考慮功能最齊全、結構最復雜、風險最高的產品。

3．注冊單元內各種產品的主要安全指標、性能指標不能被某一產品全部涵蓋時，則應選擇涵蓋安全指標、性能指標最多的產品作為典型產品，同時還應考慮其他產品中未被典型產品所涵蓋的安全指標及性能指標，不能覆蓋的差異性應作檢測。

（十）產品生產制造相關要求

無特殊要求生產工藝。

（十一）產品的臨床評價細化要求

根據《關于發布免于進行臨床試驗的第二類醫療器械目錄的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第12號），半自動化學發光免疫分析儀已列入《免于進行臨床試驗的第二類醫療器械目錄》，一般情況下可免于進行臨床試驗，應根據《醫療器械臨床評價技術指導原則》的要求提交臨床評價資料。具體需提交的臨床評價資料要求如下：

1.提交申報產品相關信息與《目錄》所述內容的對比資料；

2.提交申報產品與《目錄》中已獲準境內注冊醫療器械的對比說明，對比說明應當包括《申報產品與目錄中已獲準境內注冊醫療器械對比表》和相應支持性資料。

提交的上述資料應能證明申報產品與《目錄》所述的產品具有等同性。若無法證明申報產品與《目錄》產品具有等同性，則應按照指導原則其他要求開展相應工作。

（十二）產品的不良事件歷史記錄

參考國家藥品不良反應監測中心數據庫最新的檢索結果。

（十三）產品說明書和標簽要求

產品說明書、標簽應當符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）和《醫療器械 用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號》YY/T 0466.1—2009中的相關要求，應包括以下內容：

1.產品名稱、型號、規格；

2.注冊人的名稱、住所、聯系方式及售后服務單位；

3.生產企業的名稱、住所、生產地址、聯系方式及生產許可證編號，委托生產的還應當標注受托企業的名稱、住所、生產地址、生產許可證編號；

4.醫療器械注冊證編號；

5.產品技術要求的編號；

6.產品性能、主要結構組成、適用范圍；

7.禁忌癥、注意事項、警示以及提示的內容；

8.安裝和使用說明或者圖示；

9.產品維護和保養方法，特殊儲存、運輸條件、方法；

10.生產日期，使用期限或者失效日期；

11.配件清單，包括配件、附屬品、損耗品更換周期以及更換方法的說明等；

12.產品標簽所用的圖形、符號、縮寫等內容的解釋；

13.說明書的編制或者修訂日期；

14.其他應當標注的內容。

標簽的內容應當至少包括《醫療器械說明書和標簽管理規定》第十三條的所有適用內容。醫療器械標簽因位置或者大小受限而無法全部標明上述內容的，至少應當標注產品名稱、型號、規格、生產日期和使用期限或者失效日期，并在標簽中明確“其他內容詳見說明書”。

（十四）產品的研究要求

1.產品的性能研究

應當提供產品性能研究資料以及產品技術要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標（如電氣安全與電磁兼容、輻射安全）以及與質量控制相關的其他指標的確定依據，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。

2.生物相容性評價研究

不適用。

3.生物安全性研究

不適用。

4.滅菌/消毒工藝研究

不適用。

5.產品有效期和包裝研究

應當提供產品有效期的驗證報告；包裝及包裝完整性：在宣稱的有效期內以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據。

6.臨床前動物試驗

不適用。

7.軟件研究

含有軟件的產品，應當提供一份單獨的醫療器械軟件描述文檔，內容包括基本信息、實現過程和核心算法，詳盡程度取決于軟件的安全性級別和復雜程度。同時，應當出具關于軟件版本命名規則的聲明，明確軟件版本的全部字段及字段含義，確定軟件的完整版本和發行所用的標識版本。

8.其他

證明產品安全性、有效性的其他研究資料。

三、審查關注點

審查中需重點關注以下幾個方面：

（一）產品技術要求編寫的規范性，引用標準的適用性、準確性?！靶阅苤笜恕币徽碌膬热菔欠窀鶕陨硖匦赃M行了完整的編寫。

（二）產品的預期用途，從醫療器械注冊申請表、注冊登記表、技術報告、安全風險管理報告、產品使用說明書等方面闡述的是否一致。

（三）審查產品臨床評價資料時，應關注申報產品與對比產品在工作原理、性能指標、預期用途上是否實質性等同。性能指標存在差異的，應對是否會帶來新風險及影響預期應用做出評價。

（四）產品說明書中的內容均應有明確的來源，與綜述資料、研究資料等注冊申報資料的內容保持一致。產品的預期用途，在醫療器械注冊申請表、注冊登記表、技術報告、安全風險管理報告、臨床評價資料等方面闡述的應一致。

半自動化學發光免疫分析儀注冊技術審查
指導原則編寫說明

本指導原則是原國家食品藥品監督管理局2013年發布的《化學發光免疫分析儀（第二類）產品注冊技術審查指導原則》的修訂版。

一、編寫目的

本指導原則旨在指導和規范半自動化學發光免疫分析儀產品的技術審評工作，幫助審評人員理解和掌握該類產品原理/機理、結構、性能、預期用途等內容，把握技術審評工作基本要求和尺度，對產品安全性、有效性作出系統評價。

由于半自動化學發光免疫分析儀產品仍在不斷發展，審查員仍需從風險分析的角度認真確認申報產品的預期用途與風險管理是否相當；由于我國醫療器械法規框架仍在構建中，審查員仍需密切關注相關法規、標準及化學發光免疫分析儀產品技術的最新進展，關注審評產品實際結構組成、功能、預期用途等方面的個性特征，以保證產品審評符合現行法規安全、有效的要求。

二、編寫依據

本指導原則主要依據《醫療器械監督管理條例》（國務院令第650號）、《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）、《醫療器械臨床試驗規定》（原國家食品藥品監督管理局令第5號）、《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）、產品注冊相關規范性文件及YY/T 1174—2010《半自動化學發光免疫分析儀》的相關要求，結合化學發光免疫分析儀產品的特點，制定本指導原則。

三、部分內容的編寫說明

（一）本指導原則不適用于全自動化學發光分析儀和具成像檢測功能的化學發光分析儀。依據《醫療器械分類目錄》，全自動化學發光分析儀已明確為第三類產品管理類別，因此本指導原則不涉及全自動化學發光分析儀的內容，產品技術指標執行YY/T 1174—2010《半自動化學發光免疫分析儀》。

化學發光數字成像儀是以硝酸纖維素膜等固相載體，通過制冷的電感耦合元件（CCD）相機將采集到的光信號轉變成數字信號傳遞給微機，經微機計算形成斑點圖像，用印跡圖像分析軟件對斑點進行分析，計算斑點的灰度值，從而得到被測物的濃度值，工作原理差異較大，因此該類化學發光分析儀也不在本指導原則適用范圍內。

（二）符合《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局局令第4號），執行國家標準、行業標準的化學發光免疫分析儀產品，國內市場上有同類型產品，不要求提供臨床試驗資料。應根據《醫療器械臨床評價技術指導原則（征求意見稿）》的要求提交臨床評價資料。

四、指導原則編寫人員

本指導原則的編寫成員由廣東省食品藥品監督管理局醫療器械產品注冊技術審評人員和行政審批人員、臨床醫學專家、工程學專家、專業廠家代表共同組成。