個體化用藥基因檢測試劑臨床評價注冊審查指導原則（征求意見稿）

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個體化用藥基因檢測試劑臨床評價指導原則
(征求意見稿)

本指導原則旨在指導注冊申請人對個體化用藥基因檢測試劑臨床評價資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門提供參考。

本指導原則是對個體化用藥基因檢測試劑臨床評價的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審查人員的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，相關內容也將適時進行調整。

一、 適用范圍

近年來，藥物基因組學得到了迅猛發展，越來越多的藥物基因組生物標記物相繼涌現，比較典型的標志物如：藥物代謝酶、和藥物作用靶點的基因變異。

藥物代謝酶和藥物作用靶點的基因變異可通過影響藥物的體內濃度和靶組織對藥物的敏感性，導致藥物反應（如藥物療效和藥品不良反應）的個體差異。藥物基因組生物標志物的檢測，即個體化用藥基因檢測，是臨床實施個體化藥物治療的前提。

個體化用藥基因檢測目的主要有以下兩方面：

1. 根據個體遺傳信息預測藥物療效，從而調整用藥劑量或更換用藥種類，以改善藥物療效。

2. 根據個體遺傳信息預測藥物不良反應，從而調整用藥劑量或更換用藥種類，以避免或減少藥品不良反應。

本指導原則所述個體化用藥基因檢測試劑即指藥物代謝酶和藥物作用靶點基因變異檢測試劑，適用于采用基因檢測方法檢測人體樣本中基因組特定變異，從而指導特定藥物使用的檢測試劑。

本指導原則不適用于伴隨診斷試劑。

本指導原則適用于進行體外診斷試劑產品注冊申請和變更注冊申請的產品，重點針對個體化用藥基因檢測試劑臨床評價資料的準備及撰寫明確要求。

二、注冊審查要點

（一） 個體化用藥基因檢測試劑基因變異及配對藥物的選擇

個體化用藥基因檢測試劑在產品設計中最關鍵的問題在于特定基因變異及其指導的特定藥物的選擇。

在該類試劑的設計開發過程中，申請人應充分考慮備選基因變異和藥物的臨床需求和臨床認可度、以及備選基因變異各基因型在中國人群的發生頻率等，充分調研國內外藥品說明書、權威數據庫（如：PharmGKB數據庫、CPIC數據庫和DPWG數據庫）和相關指南，選擇適當的基因變異和藥物組合。

應特別提醒的是：

1. 申請人應特別關注針對中國人群的研究數據，基因變異和藥物組合應適合中國人群的特點，滿足中國人群的臨床使用需要。    

2. 針對與藥品不良反應相關的個體化基因檢測試劑，其臨床意義的確認，主要依賴診療指南、權威數據庫、藥品說明書或臨床研究證據等。在開發該類試劑時，建議申請人進行充分調研后，選擇基因變異與藥品不良反應關系明確的基因和藥物組合進行產品研發。

3. 針對個體化多基因聯合檢測試劑，在產品設計開發時，應充分考慮多基因聯檢時，所指導的單個或多重用藥僅在具有適用人群時，方可考慮聯檢組合。

（二）個體化用藥基因檢測試劑臨床評價要求

1. 臨床評價內容

該類試劑的臨床評價包括如下兩大部分內容：

1.1產品臨床意義的確認，即基因變異與藥物反應的確認，可通過診療指南、權威數據庫、藥品說明書或高水平臨床研究證據等提供臨床證據。產品臨床意義確認的證據，可為多種證據類型的組合。

1.2產品臨床檢測性能的確認，應通過臨床試驗提供臨床證據。

1.3 如通過臨床試驗提供臨床證據，應注意：

1.3.1境內臨床試驗應符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》、《醫療器械臨床試驗質量管理規范》及《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》等現行法規的要求。

1.3.2如為境外臨床試驗數據，還應評估境內外人種差異對臨床試驗結果的影響，如有必要，應根據《使用體外診斷試劑境外臨床試驗數據的注冊審查指導原則》補充相關臨床證據。

2. 針對產品臨床檢測性能進行的臨床試驗

下面僅說明該類試劑臨床試驗中應關注的重點問題。

2.1 臨床試驗機構

臨床試驗應在不少于3家（含3家）、具備相應條件且按規定備案的醫療器械臨床試驗機構開展。

2.2 對比方法

對于中國境內已有同類產品上市的試劑，可選擇中國境內已上市的、具有可比性的同類產品作為對方法，或采用具有可比性的臨床參考方法（如：一代測序等）作為對比方法進行比對研究對于已在中國有同類產品上市的試劑，建議優選選擇同類產品作為對比方法。

對于中國境內尚無同類產品上市的試劑，采用申報產品與具有可比性的臨床參考方法（如：一代測序等）作為對比方法。

對比方法的可比性應關注：適用樣本類型的可行性、預期用途（適用人群、所檢基因變異及指導藥物）的可比性以及產品性能指標的可比性等。

2.3 受試者選擇

臨床試驗的入組人群應來自申報產品的預期適用人群，應為所指導藥物的預期使用人群，并根據申報產品的預期用途，納入相關人群進行臨床試驗。臨床試驗方案應明確受試者入排標準，并說明依據。入組受試者應能夠代表產品適用人群的各種情形，例如：應包括不同年齡、性別受試者；如涉及多個適應證，每種適應證患者均應納入一定數量。

2.4樣本量

臨床試驗樣本量應采用適當的統計學方法進行估算，并詳細描述所使用統計方法及各參數的確定依據。此部分臨床試驗目的為評估兩種檢測方法之間的一致性，建議采用單組目標值法進行最低樣本量的估算。通過陽性符合率和陰性符合率來分別計算所需陽性樣本和陰性樣本的例數，應針對各基因每個變異位點分別進行樣本量的估算。

針對每個變異位點，陰、陽性符合率的臨床可接受標準（P0）一般不低于95%。當評價指標PT接近100%時，該樣本量估算方法可能不適用，應考慮選擇更加適宜的方法進行樣本量估算和統計學分析，如精確概率法等。

公式中，n為樣本量；Z1-α/2、Z1-β為顯著性水平和把握度的標準正態分布的分數位，P0為評價指標的臨床可接受標準，PT為申報產品評價指標預期值。

針對每個變異位點，所估算的陽性樣本量應為純合突變型和雜合型的總和，要求純合突變型和雜合型均應具有一定的例數。如純合突變型或雜合型樣本由于臨床發生頻率低較難獲得，可回顧性臨床原始樣本進行富集。對于具有明確臨床意義的變異位點，如確屬罕見突變型（應提供證據），在該變異位點總體陽性樣本量滿足要求的前提下，可酌情減少純合突變型或雜合型的例數。對于臨床意義尚未明確的新的變異位點，可采用回顧性臨床原始樣本進行臨床研究，保證純合突變型或雜合突變型評價的充分性。

臨床試驗總樣本量確定時應在上述陰、陽性樣本最低樣本量估算的基礎上，同時考慮其他可能造成受試者脫落的情況，根據實際情況適當增加入組樣本量。

2.5 統計分析

應對所入組人群進行人口學分析，包括性別、年齡、疾病類型和基因型例數總結等。

針對每個變異位點，一般以3x3格表分別總結申報產品與對比方法的定性檢測結果，計算兩種方法的陽性符合率（包括純合突變型和雜合型總體）、陰性符合率（野生型）、純合突變型的符合率、雜合型符合率、野生型符合率、總和符合率及相應的95%置信區間。

針對不一致樣本，應采用合理的方法進行確認，對不一致的原因綜合進行分析。

3. 針對產品臨床意義（臨床有效性）確認的臨床證據

3.1 已有同類產品上市的申報產品

對于在中國已有同類產品上市的申報產品，可認為其臨床意義已得到認可，無需再進行臨床有效性的確認。

3.2無同類產品上市的申報產品

3.2.1 如新變異位點與藥物反應的關系已在國內相關診療指南、或國內藥品說明書中被明確說明，并且具有較高的證據級別（如涉及證據級別），可認為其臨床意義已得到認可，無需再進行臨床有效性的確認。

3.2.2 如新變異位點與藥物反應的關系已在國外相關指南、權威數據庫或國外藥物說明書中被明確說明，具有較高的證據級別（如涉及證據級別），且包含充分的中國人群的臨床數據，可認為其臨床意義已得到認可，無需再進行臨床有效性的確認。

3.2.3 如新變異位點與藥物反應的關系已在國外相關指南、權威數據庫或國外藥物說明書被明確，并且具有較高的證據級別（如涉及證據級別），但上述認可并未包含中國人群的臨床數據，申請人應充分評價國內外人種的差異對變異位點與藥物反應關系的影響，如有必要，應提交基于中國人群的臨床證據。

3.2.4如新變異位點與藥物反應的關系尚未在境內外診療指南、藥品說明書和權威數據庫等方面獲得認可，申請人可通過以下方式證明變異位點與藥物的關系。 

3.2.4.1 通過國內循證醫學證據。申請人應采用系統評價的方法，確定合理的臨床問題，并制定科學的檢索路徑和關鍵詞、進行有效的文獻篩選和數據處理等，對高水平臨床研究數據進行完整的系統評價，并提供系統評價報告。應提醒注意的是，該部分結論的獲得應是基于高水平研究數據獲得得。

3.2.4.2 通過國內臨床試驗

3.2.4.2.1 臨床試驗機構

臨床試驗應在不少于2家、具備相應條件且按照規定備案的醫療器械臨床試驗機構開展

3.2.4.2.2 臨床試驗設計

應采用臨床原始樣本進行申報產品的檢測，并前瞻性或回顧性收集臨床病例使用配對藥物的臨床結局（如：療效或不良反應等），分析特定變異位點不同基因型與臨床結局的關系，最終給出特定變異位點不同基因型可指導藥物使用的結論。如采用回顧性方式，應連續納入一段時間內的相關患者，不得進行病例挑選。

臨床結局表征指標的設定應有充分的依據，應在臨床試驗資料中明確設定的依據，并提供充分的支持資料。與藥品不良反應相關的產品，臨床結局表征指標可以為是否發生某種不良反應，或能夠代表病例是否發生不良反應的檢測指標。與藥物療效相關的產品，臨床結局表征指標可以為是否有效，或能夠代表病例是否有效的檢測指標。

該部分臨床試驗申報產品的檢測結果，可采用申報產品臨床檢測性能確認時的檢測結果。

3.2.4.2.3 受試者選擇

臨床試驗的入組人群應來自申報產品的預期適用人群，應為所指導藥物的預期使用人群，應為藥物說明書“適應證”部分描述患者。臨床試驗方案應明確受試者入組標準，并說明依據。入組受試者應能夠代表產品適用人群的各種情形，例如：應包括不同年齡、性別受試者；如涉及多個適應證，每種適應證的患者均應納入一定數量。

3.2.4.2.4樣本量

臨床試驗樣本量應采用適當的統計學方法進行估算，并詳細描述所使用統計方法及各參數的確定依據。此部分臨床試驗目的為評估變異位點與配對藥物的相關性，因此，針對每一變異位點，不同基因型的病例（純合突變型、雜合型和野生型）應均有一定的數量，以便進行有效的統計學分析。

3.2.4.2.5 統計分析

應對所入組人群進行人口學分析，包括性別、年齡、疾病類型和基因型例數總結等，同一變異位點不同基因型的人群應具有相同的人口基線。

針對每個變異位點，應分別分析不同基因型（純合突變型、雜合型和野生型）與配對藥物的相關性，并進行統計學分析，最終結論應能支持變異位點可有效指導特定藥物的使用。

3.2.5 對于新變異位點臨床意義的確認，可為上述多種證據的組合。

4. 涉及臨床試驗時的臨床試驗方案、小結和報告

各臨床試驗機構應采用同一臨床試驗方案，并在整個臨床試驗過程中嚴格執行，不可隨意改動。方案應對試驗設計類型、對比方法選擇、受試者選擇、評價指標、統計分析方法、樣本量估算和質量控制要求等做出明確的規定，并根據各臨床試驗機構情況合理確定樣本量分配計劃。

各臨床試驗機構應對臨床試驗數據和實施情況進行總結，出具臨床試驗小結。

臨床試驗報告應對整體臨床試驗實施過程、結果分析、試驗結論等進行條理分明的描述，并應包括必要的數據和統計分析方法，最后得出臨床試驗結論。臨床試驗報告的撰寫參考《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的相關要求。

數據匯總表中應提供唯一可溯源的受試者編號、樣本編號、基本人口學信息（性別、年齡等）、臨床診斷背景信息、疾病類型、申報產品及對比方法的檢測結果等信息。

如涉及委托第三方機構進行參考方法檢測的，應提供臨床試驗機構與第三方機構簽訂的委托協議。同時應提供參考方法的詳細資料，如：方法原理、所需試劑及儀器、參考方法的性能驗證、參考方法質控、典型的試驗圖譜及數據等。上述資料應由臨床試驗機構簽章確認。