一文說透多中心臨床試驗

什么是多中心臨床試驗？

臨床試驗的發起方一般為2種，由醫藥企業發起，以產品注冊上市為目的開展的臨床試驗稱為制藥企業申辦的研究(industry sponsored clinical trial，IST)。由研究者（含醫生或科研人員）發起，以科學研究為目的開展的臨床試驗被稱為研究者發起的臨床試驗(investigator initiate trial，IIT)。

多中心臨床試驗是由多位研究者按同一試驗方案在不同地點和單位同時進行的臨床試驗，一般由一位主要研究者總負責，并作為臨床試驗各中心間的協調研究者。

開展多中心臨床試驗的優勢？

1）加速入組

可加快受試者入組速度，在較短的時間內收集足夠的受試者，縮短臨床試驗的周期，針對試驗規模大、受試者人數多、試驗期限緊的試驗必然采取多中心開展的形式。

2）增加試驗結論的可靠性和廣泛性

不同研究中心收集的受試者地區區域更加廣，收集的數據更具有代表性，避免因單一研究中心開展的局限性，可增加臨床試驗數據的規范性和可靠性。

3）提升研究者臨床試驗管理水平

多個區域的研究中心和研究者參與臨床試驗，研究者對試驗的認識、經驗和技術水平會有一定的差別，研究中心設備條件、工作流程均有差異，收治的愛試者背景亦存在偏向，在多中心臨床試驗中，研究者之間可相互合作，一同探索創新的臨床試驗管理方法，可進一步提高臨床試驗方案設計、執行開展能力。

多中心臨床試驗應考慮哪些？

臨床試驗的管理流程包括組織方案撰寫、中心遴選、倫理申請、試驗注冊、實施管理、數據清理和總結報告。在臨床試驗開展過程中，從設計到實施，均須符合倫理性、科學性和規范性的要求，其中，首要的管理問題是保證試驗一致性，即各中心的試驗方法和試驗質量是相同的。

1、先開展預實驗

多中心臨床試驗應先開展預試驗-即小樣本研究，開展預實驗可測試重要的研究假設、估算樣本量、摸索病例可及性、應答率、退出率、方案依從性、測試隨機化、干預、數據收集、CRF表填寫、統計分析等試驗全流程，可為后續大樣本臨床試驗的設計和實施提供高價值信息，確保后期開展大樣本時順利實施，可將項目缺陷暴露，采取有效措施。

2、研究團隊組建

各中心的研究者團隊成員需包含主要研究者（PI）—負責全面統籌臨床研究，并進行醫學決策，輔助研究者（Sub-I）-協助主要研究者實施臨床研究，研究護士-負責臨床研究的醫療操作及醫學相關輔助工作，臨床協調員（CRC）-協助研究者進行臨床研究過程文件整理、數據錄入等。為保證數據的獨立性，可設立數據協調中心(DCC團隊)，其主要的職責需包括臨床試驗設計和管理、CRF的開發、操作手冊(MOP)和隨機化方案、項目數據質量管理、出具數據統計分析計劃等，同時針對臨床試驗中復雜問題，可根據項目的需求聘請顧問進行指導，并適當激勵PI完成研究工作。

3、申辦方與研究者間有效溝通

在啟動前的研究者會中，需要各參與研究者對項目執行計劃進行充分溝通，包括方案執行要點、可能遇到的一些阻礙條件、各自的分配例數任務、多方協調的內容等，定期梳理各中心管理問題及需關注的事件，申辦方及時將信息傳遞，必要時定期開展項目質量會議，進行有效溝通反饋，確保臨床試驗順利開展。

4、充分考慮方案的可行性

臨床試驗方案包括項目背景、項目介紹、目的、假設、設計、數據分析等。一個多中心臨床試驗的方案，相對單中心臨床試驗更加復雜，可根據各個地區的不同疾病譜和人員情況設施，做出不同的應對方法，在研究中心執行時均須按照試驗方案規定的內容去執行。

5、數據質量管理

為保證臨床試驗數據管理的一致性、有效性和規范性，制訂切實可行的數據管理計劃，設計出可行性強的病例報告表（CRF）、操作手冊（MOP），在MOP中詳細描述的研究程序應明確定義、重點突出，此外，標準化的、設計良好的CRF應該只包含對研究問題至關重要的內容。同時，加強臨床研究協調員的數據采集、錄入、答疑等系列培訓，降低CRC數據錄入錯誤率，并及時消除遺漏的數據問題。

6、生物樣本管理

臨床試驗生物樣本管理的核心就是“零差錯”，隨著數字化智能臨床試驗模式的發展，目前越來越多的臨床試驗采用的是電子化樣本數據管理，將生物樣本整個生命周期和管理鏈條上的數據整合，并且實現數據上傳云端。醫療機構內管理可依托生物樣本信息管理系統、溫度智能監控報警管理系統、專業的樣本管理人員、完善的制度和SOP，建立了一套規范的生物樣本流程化管理體系，提高了樣本管理的質量，在試驗開展過程中針對生物樣本應進行定期自我檢查，確保符合相關法律法規要求。

7、項目資金管理

多中心臨床試驗的實施成本一般較高，總的試驗費用按每項試驗的關鍵成本領域細分：人員、外購、對外援助項目合同和其他費用。其中高成本的項為人員成本（臨床試驗相關方的參與人員）、臨床試驗專用設備、數據管理和實驗室服務。研究者應當對每個分中心的直接和間接成本進行評估，并擬定中心的經費預算，每個分中心的預算根據機構類型及其地理位置的不同而有所不同，資金的分配應該秉持合理公平原則。

8、安全性評價

多中心試驗中采用的評價安全性和療效的方法必須統一，包括實驗室檢查和臨床檢查方法，范圍很廣泛，從常規的血、尿檢查、生化指標、肝腎功能、X線、心電圖，到特殊的形態和功能檢查，所有檢查都有方法、試劑、材料、正常值范圍等方面的問題，在檢驗方面，目前多采用中心實驗室管理。另外，針對不良事件的報告，需制訂嚴格的指導方針，即使不良事件不太可能與干預措施或試驗參與有關，也必須報告受試者在試驗過程中發生的所有意外事件。如果對報告的不良事件有任何疑問，申辦方可要求隨時安排監查。如有必要，申辦方可組織相關方修改研究方案，以保證受試者安全。

9、加強研究相關人員的培訓

多中心臨床試驗涉及的多個研究機構，有多位研究者、研究護士/臨床研究協調員、藥師等人員的參與，為使眾多的參與人員對參與的臨床試驗有共同的認識， 在執行中有統一的執行要求和方法， 除了各研究機構的主要研究者在制定研究方案時統一認識外， 還要求按照研究方案對所有授權人員進行培訓，按同一標準來執行研究方案中的每一個具體細節，在培訓中需強調嚴格遵循方案，減除任何隨意的行為。同時，需注重培養參與人員的積極精神，讓每個人都認識到對研究團隊的重要性和價值。

4、結語

實施多中心臨床試驗可以增強各學科診療和科研之間的交流，進一步促進更多的臨床醫生參與到醫學研究工作中。在多中心臨床試驗執行過程中，需注重細節、科學規劃和多方協同合作，采取各種方法化繁為簡，提高臨床試驗的數據質量。同時，試驗方案應統一、高標準地實施，數據報告透明且規范化。通過申辦方、研究者等多方成員的共同努力，助力可靠、普識的研究成果產出，指導臨床實踐，促進醫學研究的發展。

參考文獻：

1. 劉玉紅，陳玲玲，李少麗，梁夢音，梁嘉恩，張秀蘭. 眼科研究者發起的多中心臨床試驗管理經驗.眼科學報. 2020,35(05).

2. 董沖亞.規范多中心臨床試驗勢在必行[J].中國循證醫學雜志,2018,(7):654-656.

3. Irving SY, Curley MA. Challenges to conducting multicenter clinical research: ten points to consider. AACN Adv Crit Care. 2008;19(2):164-169.

4. 梁宇光，王謙，丁倩，郭春彥，王曉玲.關于加強臨床試驗研究者團隊建設的對策探討[J].中國食品藥品監管.2021.10（213）：34-39.

5. 李挺，李軍 ，姜晨晨， 金勝威， 高昉. 基于《JAMA》發表的論文談多中心臨床試驗的高質量開展.中華麻醉學雜志. 2022,42(05).

本文轉載自廣東省臨床醫學學會